CHANNELOPATHY PADA EPILEPSI

CHANNELOPATHY PADA EPILEPSI

Purwo Sri Rejeki¹, Abdulloh Machin²

¹Departemen Ilmu Faal Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

²Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

PENDAHULUAN

Epilepsi adalah kondisi neurologis tersering yang mempengaruhi orang-orang dari semua ras, usia dan kelas sosial. Ada sekitar 50 juta orang dengan epilepsi di dunia, di antaranya hingga 75% hidup di negara  dengan akses pelayanan medis yang sedikit . Secara umum, incidence epilepsi di negara maju sekitar 50 per 100.000 (kisaran 40-70 per 100.000 / tahun) ³ sedangkan kejadian epilepsi di negara berkembang, lebih tinggi yaitu di kisaran 100-190 per 100.000 / tahun⁴. Frekuensi epilepsi terbanyak di populasi adalah epilepsi kriptogenik dan idiopatik yaitu sekitar 44,5% sampai 67%. Berdasarkan penelitian yang berbasis komunitas, proporsi penyebab epilepsi diidentifikasi sebagai berikut: penyakit serebrovaskular 11-21%, trauma 2-6%, tumor 4-7%, infeksi 0-3%, dan idiopatik 54-65%. Pengetahuan akan penyebab epilepsi amat dibutuhkan dalam penatalaksanaannya agar dicapai hasil yang optimal.

Epilepsi kriptogenik atau epilepsi simtomatik merupakan epilepsi yang disebabkan adanya kondisi otak yang mendasari atau kerusakan otak. Hal ini bisa ada sejak lahir atau didapat setelah kelahiran, misalnya jaringan parut di bagian otak, cedera kepala, stroke, cerebral palsy, beberapa sindrom genetik, pertumbuhan atau tumor otak, dan infeksi sebelumnya otak seperti meningitis, ensefalitis. Kondisi ini dapat mengganggu sel-sel otak di sekitarnya dan memicu kejang. Sedangkan epilepsi idiopatik, tidak ada penyebab kejang dapat ditemukan. Letupan aktivitas listrik abnormal di otak terjadi tanpa alasan yang diketahui. Pada kasus ini, faktor genetik dirasa memainkan peran.

Sebagaimana kita ketahui, bahwa epilepsi terjadi karena adanya peningkatan potensial aksi dan firing yang terus-menerus sehingga terjadi eksitabilitas yang berlebihan. Potensial aksi dan firing terjadi karena adanya pergerakan ion-ion di sepanjang membran sel saraf. Peran kanal ion pada peristiwa ini amat krusial.

KANAL ION NEURON

Potensial istirahat neuron dan potensial aksinya bertanggung jawab untuk konduksi impuls yang dihasilkan oleh aliran ion dan kanal ion. Sebagian besar kanal ion bergerbang, artinya bahwa kanal ion ini dapat bertransisi antara konformasi yang bisa terbuka atau tertutup terhadap konduktansi ion (harison). Kanal ion mempunyai kekhasan dan bersifat individual dibedakan oleh spesifisitas ion yang melaluinya, kinetika ionnya dan oleh sensitivitasnya terhadap tegangan. Kesemuanya itu terkait dengan reseptor untuk neurotransmitter atau ligan lainnya seperti neurotrofin atau teraktivasinya oleh second messenger. Karakteristik kanal ion yang berbeda-beda mempunyai arti, yaitu bahwa eksitabilitas saraf dapat dimodulasi dengan sangat indah oleh tingkat seluler maupun subseluler. Penyimpangan kanal ion disebut sebagai kelainan kanal (channelopaty), dan berperan dalam pertambahan daftar penyakit neurologis pada manusia.

Potensial aksi secara normal dihasilkan oleh membukanya kanal natrium dan pergerakan masuk ion Natrium ke konsentrasi yang lebih rendah di intraseluler. Depolarisasi membran saraf akan membuka kanal kalium, dan akhirnya menghasilkan gerakan keluar ion kalium, repolarisasi, penutupan kanal natrium dan hiperpolarisasi(harison). Penyimpangan dari rangkaian proses ini misalnya peningkatan perangsangan sehingga menyebabkan influx natrium berkepanjangan dan penurunan hambatan akan mengakibatkan peningkatan hipereskitabilitas sel neuron. Hal inilah yang terjadi pada epilepsi.

Akhir-akhir ini telah ditemukan dan dipetakan beberapa lokus genetik yang diidentifikasi sebagai penyebab epilepsi, misalnya pada autosomal dominant epilepsy with Febrile Seizures plus (ADEFS+) atau pada generalized epilepsy with Febrile Seizure plus (GEFS+) (Hirose et al, 2003). Pada kedua kelainan tersebut terdapat mutasi pada gen pengkode beberapa subunit neuronal voltage-gated Na+ channel dan subunit  g2 reseptor   gamma amino-butyric acid (GABA)A.  Berikut di bawah ini akan kita kaji kelainan kedua kanal ion tersebut yang berperan dalam kelainan elektrofisiologi sistem saraf  pada epilepsi.

CHANNELOPATHY

Channelopathy merupakan penyakit yang disebabkan oleh terganggunya fungsi kanal ion akibat kelainan pada subunit kanal ion atau protein yang mengaturnya. Kelainan ini dapat herediter (yang dihasilkan dari mutasi atau mutasi pada gen encoding) atau acquired (disebabkan oleh reaksi autoimun terhadap saluran ion). Adanya kelainan pada kanal ion ini akan menyebabkan kelainan pada influx dan efluks ion pada membran sel saraf sehingga menggangu elektrofisiologinya.

Channelopathy sebagian besar disebabkan oleh mutasi gen kanal ion atau autoantibodi yang melawan protein kanal ion. Mutasi yang tampak berdampak pada perubahan fungsi gerbang normal kanal ini dan peningkatan eksitabilitas inheren membran saraf dalam regio di mana kanal abnormal ini terekspresi. Epilepsi yang merupakan sindroma yang disebabkan oleh bermacam kausa ditandai dengan potensial aksi neuron dengan firing yang sinkron dan berulang.

Tabel 1.Sindroma  Epilepsi yang berhubungan dengan mutasi gen penyandi berbagai saluran (Hirose et al.,2006)

 

Sampai pada tahun 2006, telah ditemukan 100 mutasi yang berbeda dari gen pengkode. Mutasi-mutasi tersebut bersifat heterozigot dan dikaitkan dengan sepuluh sindroma epilepsi yang berbeda pada tabel 1. Disfungsi saluran amat berkaitan erat dengan epilepsi. Hipotesis channelopathy mengakomodasi dengan baik teori ketidakseimbangan yang mendasari penyebab epilepsi pada epileptologi. Sesuai dengan terori ketidakseimbangan, “gain of function” kanal dalam transmisi eksitatorik akan menyebabkan hipereksitasi sel saraf, sedangkan “loss of function” dalam transmisi inhibitorik mengganggu sistem inhibitorik saraf. Resultante keduanya akan menyebabkan epilepsi.

1.    Na Channelopathy

Kanal Natrium bergerbang tegangan  merupakan pembangkit potensial aksi pada saraf yang utama. Kanal ini terdiri dari tiga subunit yaitu: sebuah subunit α dan dua subunit tambahan b, yaitu b1 dan b2. Subunit α merupakan sebuah molekul besar yang membentuk pori di mana dengan ekpresi tunggalnya sudah cukup berfungsi sebagai kanal Natrium. Terdapat sepuluh subtype subunit yang terekspresi di beberapa jaringan. Subunit α1 dan α2 merupakan subunit utama yang terekspresi pada otak manusia. Subunit α terdiri dari empat domain yang diulang, di mana masing-masing mempunyai enam segmen transmembran.  Segmen transmembran keempat pada setiap domain berperan sebagai sensor tegangan. Pori-pori ion dibentuk antara segmen kelima dan segmen keenam. Sedangkan kedua subunit b1 dan b2 menyokong domain transmembran dan sebuah domain immunoglobulin yang besar pada ujung N. Kesemuanya memodulasi fungsi kanal dengan menyediakan kinetika inaktivasi ke saluran Natrium. Subunit b1 mengikat subunit α melalui ikatan nonkovalen. Subunit b2 mengikat subunit α melalui ikatan kovalen disulfida.

Gambar 1. Kelainan genetik yang diidentifikasi pada subunit α1, α2 dan b1 pada kanal Na bergerbang tegangan di saraf. ∆: kelainan pada subunit b1 ● kelainan pada subunit α1 SCN1A

◊ kelainan pada subunit α2 SCN2A  □kelainan pada gen subunitα1 SCN1A (Hirose et al., 2006)

Pada tabel 2 di bawah ini akan kita lihat beberapa mutasi yang telah ditemukan pada protein pembentuk kanal natrium di membran sel. Perub

Mutasi	Lokus	Dijumpai di	Gangguan	Akibat
SCN1B	c.363C.G; C121W	Tasmania dengan ADEFS+	ikatan disulfida terganggu sehingga  kemampuan subunit b1 untuk memodulasi kinetika channelgating	Hilangnya fungsi subunit b1 sehingga Natrium masuk persisten ke dalam saraf, dan terjadilah hipereksitabilitas
SCN1A	c.2591C.T: T864M c.4910G.A: R1637H T864M R1637H	ADEFS+	Segmen sensor tegangan domain II Segmen sensor tegangan domain II	peningkatan inaktivasi dan defek pada aktivasi kanal defek pada inaktivasi cepat kanal sehingga menguatkan “gain of function” kanal Na.
SCN2A	c.562C.T; R188W	frequent FS yang diikuti epilepsi	Terdapat Arg188 di loop intraseluler antara segmen ke-2 dan ke-3 Domain I yang berperan pada inaktivasi	Menguatkan influx Na sehingga memicu hipereksitabilitas

2.    Kelainan pada reseptorAsetilkolin

Kelainan pada genetik pada pengkode subunit α4 dan β2 pada reseptor asetilkolin nikotinik CHRNA4 atau CHRNB2. Mutasi pada CHRNA4 menyebabkan hipofungsi reseptor sedangkan mutasi pada CHRNB2 menyebabkan hiperfungsi reseptor [43,44], meskipun secara fenotip dua kelainan tersebut tidak tampak berbeda. Hipofungsi reseptor yang disebabkan oleh mutasi CHRN4 akan berakibat pada disfungsi sekunder sistem inhibisi saraf GABAergik. Hal ini akhirnya membuat baik hipo maupun hiperfungsi kanal natrium akan menyebabkan epilepsi.

3.    Kelainan pada reseptor GABA

Reseptor GABAA merupakan kanal Cl2 bergerbang ligand dan berfungsi sebagai sistem inhibitori utama di otak [49]. Reseptor GABA utama di sistem saraf pusat dibangun oleh subunit α1, β2 dan γ2. Reseptor GABAA terutama terletak pada membran postsinaps dan berfungsi sebagai pengontrol eksitabilitas saraf. Reseptor ini  berstruktur heteropentamer yang terdiri dari beberapa subunit, antara lain α, β, γ, p, q dan r.  Reseptor GABAA juga merupakan target dari beberapa obat inhibitorik, misalnya benzodiazepin dan barbiturat. Benzodiazepin mengikat subunit reseptor GABAA pada ujung N yang terentang sebanyak empat kali di membran plasma.

Mutasi pada gen yang mengkode subunit γ2 di reseptor GABAA, GABRG2 merupakan penyebab ADEFS+ maupun FS- yang tanpa diikuti epilepsi.  Beberapa mutasi pada tempat lain juga terjadi pada reseptor inhibitorik GABA ini dan menginisiasi kelainan pada kinetika ion.

Gambar 2. Kelainan pada reseptor GABA yang disebabkan oleh mutasi genetik.

                                           Mutasi gen subunit γ2, GABRG2 pada ADEFS+

                                       Mutasi gen subunit γ2, GABRG2 pada severe myoclonic epilepsy

IMPLIKASI FISIOKINETIK

Sebagaimana diketahui secara mendasar bahwa terjadinya potensial aksi merupakan peristiwa elektrik yang sangat diperankan oleh dinamika ion-ion yang melintasi masuk dan keluar dari membran saraf. Perubahan pada dinamika ion ini tentu akan mempengaruhi eksitabilitas sel saraf. Fungsi kanal Natrium adalah sebagai pembangkit utama potensial aksi. Apabila terjadi kelainan pada kanal ini, sebagaimana kita bahas sebelumnya, akan terjadi perpanjangan fase aktivasi tanpa diikuti penyesuaian fase inaktivasi atau pemulihan. Hal ini menyebabkan hipereksitabilitas saraf.

Di sisi lain mutasi pada gen penyandi reseptor GABA ada yang menganggu influx ion korida (Cl-) dan menginisiasi disfungsi resepetor. Sebaliknya ada pula mutasi gen yang tidak memgubah respons terhadap GABA tetapi mengganggu potensiasi dengan benzodiazepine. Apabila kelainan terjadi pada reseptor ini maka fungsi kontrol inhibisi akan menurun sehingga terjadi pula hipereksitabilitas saraf.

DAFTAR PUSTAKA

Hirose S, 2006.  A new paradigm of channelopathy in epilepsy syndromes: Intracellular trafficking abnormality of channel molecules, Epilepsy Research 70S: S206–S217

Hirose S, Mohney RP, Okadac M, Kanekoc S, Mitsudome A, 2005. The genetics of febrile seizures and related epilepsy syndromes, Brain & Development 25: 304–312

Read More

Menulis: Upaya Kreatif Meregulasi Pola Pikir Anak Muda

Tawuran selalu ada pada tiap masa. Mulai dari zaman generasi terdahulu sampai kapanpun, akan selalu ada. Yang berbeda adalah alasan yang memicu, modus yang digunakan, tujuan yang ingin dicapai dan macam dampak yang ditimbulkan. Yang selalu sama adalah melibatkan banyak orang dan identik dengan kekerasan fisik.  

Bila dilihat dari kelompok usia, tidak menutup kemungkinan tawuran ini dilakukan oleh segala usia yang telah mencapai kecerdasan motorik tertentu. Semua level pendidikan dan status sosial mempunyai kans untuk melakukannya. Tentu kita masih ingat, bagaimana wakil-wakil rakyat juga menggunakan kekuatan fisik pada sebuah rapat Dewan ketika sebuah permasalahan tidak bisa terpecahkan. Meski demikian, pada anak muda dengan rentang usia 15-18 tahun, tawuran lebih sering terjadi. Pada rentang usia ini, pelaku masih dengan status pendidikan yang masih menengah. Tentu menjadi sesuatu yang menarik, mengapa pada kelompok usia dan status pendidikan ini lebih rentan melakukan tawuran dibandingkan kelompok usia lainnya.

Bila kita mencoba menilik dari psikologis, tawuran yang dilakukan oleh anak muda merupakan upaya untuk menyelesaikan masalah, membuktikan keberanian secara berkelompok, atau sebagai wujud toleransi dan solidaritas kepada teman atau kelompok. Padahal bila kita tilik kembali, penyelesaian masalah dengan tawuran akan menimbulkan masalah baru yang dampaknya jauh lebih besar dan lebih merugikan. Pembuktian keberanian dengan cara ini sebenarnya juga tidak selamanya benar bahkan justru menampakkan ke”pengecutan” individual. Solidaritas kepada teman atau kelompok juga menjadi persepsi yang salah pada kaum muda bila diwujudkan dengan tawuran.

Anak muda berada pada masa perubahan baik pada struktur anatomi, fisiologi maupun psikologis, di mana ketiganya saling terkait dan berpengaruh satu sama lain. Pada perkembangan menuju kedewasaan pola pikir, pada usia muda merupakan fase transisi dari pola pikir anak-anak ke arah pola pikir dewasa.  Di masa ini akan membuat anak muda menjadi lebih susah untuk diatur karena perubahan pola berpikir yang simpel menuju ke arah pola pikir yang lebih kompleks. Dari sebuah masa yang sedikit mengenal tanggung jawab pada masa anak-anak ke arah tindakan yang berlapis konsekuensi. Perubahan-perubahan ini bila terjadi secara amburadul, tidak tertata dan sistematis, akan menimbulkan perilaku-perilaku yang mengarah negatif, tawuran salah satunya.

Di usia muda atau remaja, struktur anatomi mengalami perubahan yang diikuti maturasi fisiologi tiap organ. Pada perkembangan pola pikir, otak merupakan organ yang paling berperan menentukan. Pada masa anak, sel otak yang telah ada semenjak janin mengalami perkembangan koneksi yang disebut sebagai sinaps antar sel otak. Pada usia remaja, pertumbuhan sinaps otak ini berjalan sangat cepat sehingga rangsangan pada satu sel otak akan cepat terjalin. Selain itu, di otak kita terdapat pusat reward yang merupakan pusat senang dan pusat punishment yang merupakan pusat tidak nyaman. Secara anatomi, pusat reward kita mempunyai area tujuh kali lebih luas daripada area punishment. Sehingga sangat wajar bila pada masa remaja akan lebih menyukai penyelesaian masalah yang dirasa enak dan nyaman. Di sisi lain, area kontrol emosi dan kecerdasan berpikir belum cukup matur sehingga belum optimal untuk mengimbangi koneksi sinaps antar sel otak dan meredam keinginan untuk merangsang area reward lebih banyak. Pada usia muda, dengan kata lain bisa disimpulkan terjadi keribetan informasi sehingga butuh waktu lebih lama untuk mengambil keputusan secara benar.

Selain itu, kebutuhan untuk diakui menjadi lebih besar pada rentang usia ini. Mereka akan melakukan kegiatan-kegiatan yang akan menarik perhatian. Pemikiran-pemikiran yang bersifat ideal juga mulai tumbuh, sehingga mereka juga mulai menampakkan kecenderungan untuk menolak sesuatu hal yang tidak selaras dengan yang diinginkan. Pada masa ini, mereka menginginkan orang lain harus berpikir seperti layaknya mereka berpikir. Bahkan terkadang mereka beranggapan bahwa orang-orang yang ada di sekitarnya mempunyai persepsi yang sama seperti persepsi mereka. Dari sini akan timbul kecenderungan untuk memaksakan kehendak kepada orang lain, sehingga orang lain dibuat sama dengan dirinya.

Tawuran merupakan refleksi pengambilan keputusan yang masih belum seimbang antara kecepatan informasi yang masuk dengan belum matangnya area kontrol. Untuk itu perlu dicarikan terobosan upaya untuk membantu optimalisasi kesimbangan pertumbuhan sinaps dan maturasi area kontrol di otak. Menulis merupakan upaya aktif dan kreatif dalam menstimulasi daerah-daerah di otak yang memegang kendali pada proses berpikir intelektual, kecerdasan motorik halus, menyeimbangkan afektif dan emosional.

Sebagaimana diketahui, untuk menghasilkan sebuah tulisan, penulis harus menuangkan isi pikirannya yang bisa ia dapatkan dari hasil renungan internal dirinya, pengalaman, membaca atau dari sumber-sumber yang lain. Pada saat menuangkan idenya ke dalam bentuk tulisan, banyak area otak akan dirangsang. Area visual dari korteks otak merupakan area yang menghubungkan ke area bahasa dan area pengenalan bahasa. Area pendengaran juga terangsang untuk menguraikan kalimat berdasarkan fonologikal. Area Broca yang menghubungkan antara kata-kata dalam bahasa tulis dengan kata-kata dalam suara.Area motorik yang bertanggung jawab dalam menggerakkan otot-otot untuk menulis. Tidak lupa juga daerah yang berperan dalam pengendalian emosi dan retensi memori yaitu sistem limbik, daerah amygdale, hipotalamus dan hipokampus.

Dengan menulis, konduksi impuls yang terjadi di otak ditata secara sistematis dan runut. Apalagi bila kegiatan menulis ini disertai dengan kesadaran penuh untuk merangsang dua belahan otak, kanan dan kiri. Otak kiri yang berperan pada pemikiran logis, realistis dan praktis. Sedangkan otak kanan lebih berperan pada sisi humanis, kreativitas dan seni. Perangsangan pada kedua sisi akan dihasilkan tulisan yang lebih seimbang, lengkap dan menyeluruh. Oleh karena itu, dengan menulis kita membantu otak mengoptimalisasi perkembangan pusat kontrol, mengatur aliran konduksi impuls dan informasi yang datang secara runut dan sistematis sehingga didapatkan aliran pemikiran yang benar dan pengambilan keputusan secara tepat dan cepat.

Pada anak muda, karakteristik “ribet informasi di otak” yang ada pada mereka merupakan fase yang tiap orang harus alami sebelum mencapai fase pola pikir yang matur. Namun, fase ini perlu diregulasi agar tidak meletup dan mencetuskan ide destruktif yang bermanifestasi pada tindakan yang destruktif pula. Karakter yang ada pada anak muda juga harus diyakini sebagai potensi yang bisa diolah menjadi sumber inspirasi dalam menulis. Upaya kreatif dan aktif berupa menulis ini, bisa digunakan sebagai salah satu metode untuk meregulasi dan mengoptimalisasi area kontrol otak.

Dengan menulis, anak muda akan membiasakan dirinya untuk mengatur informasi yang masuk, memanajemen sirkuit impuls di otaknya, mengkoordinasi dan mengambil keputusan dengan benar dan tersistematis. Pengulangan habitualis ini secara berkesinambungan, akan membentuk dan menyederhanakan pola pikir anak muda ke level esensi akar permasalahan, sehingga mereka akan mudah memilah dan memilih keputusan tindakan yang diambil, mekanisme untuk pembelaan ego yang lebih matur, ekspresi pencarian jati diri yang lebih tertata dan pembentukan karakter muda yang siap menjalani masa transisi dengan letupan yang tidak eksplosif. Dengan demikian, mereka akan lebih siap menghadapi perubahan di masa yang akan mendatang. Menulislah anak muda, berekspresilah...!

Read More